La L2HGA ou L-2-hydroxyglutaric aciduria

Ecrit en avril 2014 par Chloé GELIN, inspecteur élève de la santé publique vétérinaire et relu par le Dr. Yves Legeay, docteur vétérinaire professeur en médecine interne à ONIRIS, Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l’Alimentation Nantes Atlantique.

La L-2-HGA (L-2-hydroxyglutaric aciduria) est une maladie neuro-métabolique caractérisée par des taux élevés d’acide L-2-hydroxyglutarique dans l’urine, le plasma et le liquide cérébrospinal.

Une maladie métabolique est un trouble médical qui affecte les métabolismes dans la cellule, en particulier la production d'énergie. Le métabolisme est l'ensemble des réactions biochimiques qui se produisent à l'intérieur d'un organisme vivant s'accompagnant de la synthèse de certaines substances (anabolisme) ou de leur dégradation (catabolisme).La plupart des maladies métaboliques sont génétiques, bien qu'un petit nombre d'entre elles soient "acquises" du fait du régime alimentaire, d'agents toxiques ou de toxines, d'infections, etc.

La L-2-HGA affecte le système nerveux central, avec des signes cliniques apparaissant habituellement entre six mois et un an (mais possiblement jusqu’à 7 ans).

Les symptômes peuvent être :

  • crises d’épilepsie

  • ataxie (perturbation de l’équilibre et de la coordination motrice)

  • tremblements

  • raideurs musculaires après exercice.

Cette maladie est aujourd’hui encore incurable obligeant à l’euthanasie des sujets atteints à un âge précoce. Même les chiens les moins affectés ne peuvent se comporter comme des chiens sains. La pathogénie de cette maladie (processus responsable du déclenchement et du développement de la maladie) est encore peu connue. L’accumulation de la molécule L2-HG pourrait avoir un effet toxique par dysfonctionnement des mitochondries (organite qui fournit l’énergie aux cellules).

La maladie est autosomale récessive : deux copies du gène défectueux (un hérité de chaque parent) doivent être présents pour qu’un chien soit affecté par la maladie.

Les individus avec une copie du gène défectueux et une copie du gène normal- appelés porteurs sains - ne montrent aucun symptôme mais peuvent passer le gène défectueux à leur descendance.

Quand deux porteurs sains sont croisés, 25% (en moyenne) de la descendance sera affecté par la maladie, 25% sera indemne et les 50% restant seront eux-mêmes porteurs.

Chez un individu (comme chez l’animal), chaque gène est représenté par deux allèles. Une maladie génétique est dite récessive si deux copies du gène défectueux sont nécessaires pour que la maladie se développe. Les gens qui portent seulement une copie du gène défectueux sont porteurs de la maladie mais ne sont pas malades (= porteur sain). Par contre, ils peuvent transmettre ce gène défectueux à leurs enfants. Deux parents porteurs du même gène défectueux récessif ont un risque sur quatre d’avoir un enfant atteint de cette maladie à chaque grossesse.

Il existe un test ADN pour cette maladie. Ce test ne diagnostique pas seulement les chiens affectés par la maladie mais peut aussi détecter les chiens qui sont porteurs sains, ne montrant aucun symptôme de la maladie mais capable de produire des chiots affectés.

Pour réaliser le test, merci de vous rapprocher d'un des deux laboratoires suivant en cliquant sur les liens:

Les résultats des tests identifieront le chien comme appartenant à l’une de ces trois catégories :

  • CLEAR = Indemne : le chien a deux copies du gène normal. Il ne développera pas ces maladies et ne transmettra de copie du gène à aucun de ses descendants.

  • CARRIER = Porteur : le chien a une copie du gène normal et une copie du gène mutant. Il ne développera pas la maladie mais transmettra le gène à 50% (en moyenne) de sa descendance.

  • AFFECTED = Affecté : le chien a deux copies de la mutation et est affecté. Il développera forcément la maladie.

Pour éviter de produire des chiens affectés, il est donc important que les 3 combinaisons soient évitées pour la reproduction :

  • Carrier X Carrier

  • Carrier X Affected

  • Affected X Affected.

Si des chiens porteurs sont de grande qualité au regard du standard de la race, il est toujours possible de faire reproduire ces porteurs avec des chiens indemnes. En moyenne, 50 % d’une telle portée sera indemne, il ne pourra y avoir de chiens affectés dans un tel mariage. Cependant, cette portée donnera des chiens porteurs sains (ils auront une copie du gène défectueux), donc une communication très claire doit être faite auprès des futurs propriétaires. L’éleveur doit également insister sur l’importance du test ADN.
Le dépistage par test ADN doit donc être utilisé en tant que moyen de sélection pour éviter la diffusion d'une maladie héréditaire et ne doit pas être assimilé avec le diagnostic individuel : le fait d'être porteur ne signifie pas que l'animal sera malade, ou immédiatement malade ou avec une expression clinique grave.

Bibliographie : Penderis J., Calvin J., Abramson C., Jakobs C., Pettitt L., Binns M. M., Verhoven N. M., O’Driscoll E., Platt R. S., Mellersh S. C. : L-2 hydroxyglutaric aciduria : characterisation of the molecular defect in a spontaneous canine modele. J Med Genet 2007 ; 44 : 334-340. Article sur Santé Vet

La cataracte héréditaire chez le Staffordshire Bull Terrier a été reportée pour la première fois en Angleterre en 1976. Cette cataracte est bilatérale, symétrique, et progressive jusqu’à la cécité. Environ 8% des Staffies sont porteurs de la mutation génétique responsable de cette maladie.

La HC ou cataracte héréditaire du Staffordshire Bull Terrier

La cataracte est l'opacification partielle ou totale du cristallin, lentille convergente située à l'intérieur de l'oeil. Cette opacification est responsable d'une baisse progressive de la vue.

Chez le staffie, cette maladie n’est pas congénitale : les premiers symptômes peuvent apparaître dans les semaines ou dans les mois qui suivent la naissance. La cataracte conduit généralement à une perte de vision totale vers l’âge de 2-3 ans.

Une maladie congénitale est une malformation présente dès la naissance (littéralement : « est né avec »).

Le terme « congénital » n’est pas synonyme de « héréditaire ». Une affection congénitale n’est pas forcément d’origine génétique, c’est-à-dire liée à une anomalie des chromosomes ou de leurs gènes constitutifs (elle peut être due à une intoxication par exemple). Même lorsqu’elle est génétique, elle n’est pas forcément héritée (dans ce cas, on parle de « mutation de novo »).

À l’inverse, une affection héréditaire est souvent congénitale puisque l’anomalie chromosomique ou génique a été transmise dès la conception de l’embryon.

La lampe ophtalmique montre initialement de petites zones opaques sur le cristallin, avec un contour clair. La cataracte est complète à l’âge de deux ou trois ans, et devient nettement apparente, même pour une personne sans expérience.La lecture attentive des pédigrées et l’examen d’animaux très proches génétiquement (en particulier les chiots d’une même portée), indique clairement une maladie à transmission autosomale et récessive.

Position du gène responsable de l'anomalie : S'il est situé sur la paire de chromosomes sexuels, la maladie est dite

« gonosomale », s'il est localisé sur une paire de chromosomes homologues (non sexuels), la maladie est dite « autosomale ».

Chez un individu (comme chez l’animal), chaque gène est représenté par deux allèles. Une maladie génétique est dite récessive si deux copies du gène défectueux sont nécessaires pour que la maladie se développe. Les gens qui portent seulement une copie du gène défectueux sont porteurs de la maladie mais ne sont pas malades. Par contre, ils peuvent transmettre ce gène défectueux à leurs enfants. Deux parents porteurs du même gène défectueux récessif ont un risque sur quatre d’avoir un enfant atteint de cette maladie à chaque grossesse.

Le caractère récessif rend la maladie difficile à contrôler à cause des individus porteurs simples qui ne présentent aucun symptôme. Ils peuvent uniquement être identifiés rétrospectivement, une fois qu’ils ont reproduit et que la progéniture a été diagnostiquée affectée par la maladie.Il est courant pour les éleveurs canins de croiser des individus proches génétiquement (consanguinité), les maladies récessives constituent alors un réel problème de santé. La reproduction excessive des chiens populaires, la reproduction par consanguinité et la difficulté à diagnostiquer les porteurs de la maladie, tous ces éléments contribuent à ce que les mutations responsables de la récessivité deviennent hautement prévalentes chez les races prédisposées.

Quant aux individus porteurs sains (portent le gène de la maladie mais ne présentent pas dePosition du gène responsable de l'anomalie : S'il est situé sur la paire de chromosomes sexuels, la maladie est dite « gonosomale », s'il est localisé sur une paire de chromosomes homologues (non sexuels), la maladie est dite « autosomale ».

Chez un individu (comme chez l’animal), chaque gène est représenté par deux allèles. Une maladie génétique est dite récessive si deux copies du gène défectueux sont nécessaires pour que la maladie se développe. Les gens qui portent seulement une copie du gène défectueux sont porteurs de la maladie mais ne sont pas malades. Par contre, ils peuvent transmettre ce gène défectueux à leurs enfants.

Deux parents porteurs du même gène défectueux récessif ont un risque sur quatre d’avoir un enfant atteint de cette maladie à chaque grossesse.symptômes), il faut donc impérativement éviter de faire reproduire un porteur sain avec un autre porteur sain ou avec un individu malade, car alors les chiots issus de la portée pourront être malades et devenir aveugles.

Mais il est possible de faire reproduire des individus porteurs avec un individu sain : les chiots issus de cette portée ne seront pas malades.

Les résultats des tests identifieront le chien comme appartenant à l’une de ces trois catégories :

CLEAR = Indemne : le chien a deux copies du gène normal. Il ne développera pas ces maladies et ne transmettra de copie du gène à aucun de ses descendants.

CARRIER = Porteur : le chien a une copie du gène normal et une copie du gène mutant. Il ne développera pas la maladie mais transmettra le gène à 50% (en moyenne) de sa descendance.

AFFECTED = Affecté : le chien a deux copies de la mutation et est affecté. Il développera forcément la maladie.

Pour éviter de produire des chiens affectés, il est donc important que les 3 combinaisons soient évitées pour la reproduction:

Carrier X Carrier

Carrier X Affected

Affected X Affected.

Un test ADN, appelé test HC pour Hereditary Cataract permet de dépister la maladie avec une fiabilité supérieure à 99%. Ainsi les seuls contrôles efficaces sont les tests ADN, ainsi que des stratégies d’élevage appropriées pour éliminer les mutations des races affectées. Il faut bien évidemment écarter de la reproduction les individus malades (qui présentent des symptômes).

Si des chiens porteurs sont de grande qualité au regard du standard de la race, il est toujours possible de faire reproduire ces porteurs avec des chiens indemnes. En moyenne, 50 % d’une telle portée sera indemne, il ne pourra y avoir de chiens affectés dans un tel mariage. Cependant, cette portée donnera des chiens porteurs sains (ils auront une copie du gène défectueux), donc une communication très claire doit être faite auprès des futurs propriétaires. L’éleveur doit également insister sur l’importance du test ADN.

Le dépistage par test ADN doit donc être utilisé en tant que moyen de sélection pour éviter la diffusion d'une maladie héréditaire et ne doit pas être assimilé avec le diagnostic individuel : le fait d'être porteur ne signifie pas que l'animal sera malade, ou immédiatement malade ou avec une expression clinique grave.

La découverte en 2006 de la mutation responsable du développement de la cataracte héréditaire est importante : Elle permettrait au vétérinaire de distinguer la cataracte héréditaire des autres cataractes. En effet, le Staffie est touché par une autre maladie de l’oeil « PHPV » : l’ « humeur vitreuse persistante ». Cette maladie peut donner de la cataracte, bien que plus rarement. Cette forme de cataracte est congénitale (contrairement à la forme héréditaire), la plupart du temps non bilatéralement symétrique. Cependant, une erreur de diagnostic peut survenir, surtout si le vétérinaire n’est pas au fait de ces deux maladies.

Le vétérinaire qui observe prématurément des problèmes oculaires chez un Staffie peut mettre en oeuvre le test ADN pour confirmer ou infirmer le diagnostic de Cataracte Héréditaire. Si le chiot est effectivement atteint, les parents doivent également être testés.

L’éleveur qui connaît le statut génétique de ses chiens peut sélectionner ses reproducteurs, adapter les accouplements, éviter de faire naitre des chiots atteints et limiter la propagation de cette maladie oculaire handicapante dans la race.

Bibliographie: Mellersh S. C., Pettitt L., Forman O. P., Vaudin M., Barnett K. C. : Identification of mutations in HSF4 in dogs of three different breeds with hereditary cataracts, Veterinary Ophtalmology, 2006, 9, 5, p. 369-378.
http://www.antagene.com/fr/chien/staffordshire-bull-terrier - dernière consultation le 24/03/2014
http://www.santevet.com/articles/497-staffordshire-bull-terrier-deux-maladies-hereditaires-sous-surveillance - dernière consultation le 30/03/2014, Petit J.L. : Le Staffie, La Revue Technique du Chien, 2010
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La surdité chez le Staffordshire Bull Terrier et les tests PEA

Origine de la surdité héréditaire

La surdité chez le chien, dont le fond de robe est blanc, connait un pourcentage significatif de surdité héréditaire par insuffisance de pigment au niveau de certaines cellules de la cochlée (oreille interne) qui provoque leur dégénérescence vers l'âge de 3 à 4 semaines.

Ceci est à rapporter à la sélection excessive sur le manteau blanc. Le manteau blanc est déterminé par le gène sw s , s comme spotting, w comme white, ( gène MITF localisé sur le chromosome N20), nommé "extreme white piebald", en Français gène de la « panachure envahissante » ; l’adjectif « envahissant » est tout à fait parlant car ce gène sort, si on peut dire du rôle qu’on attendait de lui : il ne se limite pas à déterminer le manteau mais étend son action au niveau de l’oreille interne…Ce gène est commun au Bull Terrier blanc et au dalmatien entre autres.

Depuis 1991, les travaux du Docteur Strain de l’Université de Bâton Rouge montrent, par l’étude statistique conjointe des pedigrees et des résultats des PEA sur de grands effectifs de dalmatien que la surdité est directement liée à la capacité du gène sw à s’exprimer en fonction de l’influence, facilitatrice ou inhibitrice, qu’auraient sur lui probablement plusieurs autres gènes (polygènes).

Reconnaître la surdité à l'élevage

Surdité bilatérale

Un chien sourd bilatéral (SB) est un chien imposant un mode de vie très contraignant.
Un chiot SB peut et doit être reconnu à l'élevage.


Audition unilatérale

Un chien EU (Entendant Unilatéral) passe pour un observateur moyen, inaperçue car le chien mène une vie tout à fait normale, un très léger retard à la localisation de certains bruits pouvant parfois être noté.

Reconnaître la surdité bilatérale

Le réflexe de sursautement (dès la fin de la 4° semaine)
Le chiot à tester doit se trouver en position naturelle, à plat ventre sur une surface moelleuse et tiède.
La personne qui teste place ses mains à 5 à 10 cm au dessus de la tête du chiot et les fait claquer : un chiot normal se soulève sur ses membres antérieurs puis se laisse retomber.

Un chiot SB présente un comportement spécifique : sommeil très profond et lent, un certain isolement par rapport aux autres chiots (chiot « trop calme »), séquences de jeu diminuées, mobilité des oreilles réduite, possibilité d'agressivité à l'égard de ses frères et soeurs dont il ne perçoit pas les plaintes durant les jeux.


Reconnaître l'audition unilatérale : chiots entendants d’une seule oreille

Il est extrêmement difficile, voire le plus souvent impossible de reconnaître un chiot EU, tout au moins à l'élevage.
IL est donc nécessaire de recourir à un test fiable ne mettant pas en oeuvre la participation active du chiot : l'enregistrement des PEA (Potentiels Evoqués Auditifs) répond à cette exigence.

Le test se pratique dès l’âge de 6 semaines, pas avant. C'est l'enregistrement par sélection informatique de l'activité électrique de la cochlée, portion de l'oreille interne concernée par la surdité.

Il se pratique sous anesthésie générale ;  3 électrodes sous cutanées sont placés sur le crane et à la base des conduits auditifs. Des « clics » sonores sont émis par des écouteurs placés dans les oreilles. L’activité électrique reçue et enregistrée sous forme de courbes, permet d’évaluer la fonction auditive.

Sélection et surdité

Vulgariser les PEA

Même si le test PEA est contraignant et relativement coûteux, même s'il ne permet pas de détecter les porteurs sains,

il est indiscutablement très efficace comme le démontre les résultats obtenus grâce à lui en Allemagne et au Royaume-Uni.

Pour les Eleveurs sélectionneurs, il est recommandé de pratiquer le test de toutes les portées avec chiens blancs ou a forte dominance de blanc dans leur ensemble de façon :

- ne poursuivre la lignée, si possible, qu'à partir de portées ne comportant que des chiots EB.
 
- ne pas réutiliser des reproducteurs qui produiraient des EU en quantité notable.

Les chiens Entendants unilatéraux (EU) étant très difficiles à identifier, l'enregistrement des PEA est indispensable pour tout reproducteur.
 
Il est à noter que le chien EU possède les gènes responsables de la surdité au même titre que le chien SB ; c'est simplement un heureux hasard qu'une seule oreille soit atteinte. Il est donc aussi catastrophique de faire reproduire un chien EU qu'un chien SB !!

Rappelons qu'un chien testé Entendant Bilatéral (EB) peut bien sûr être porteur des gènes responsables de la surdité et donc les transmettre puisque nous avons à faire à des gènes récessifs.

Favoriser l'expression de la pigmentation

a) Hétérochromie et sélection sur la surdité

Cela est plus fréquent chez le dalmatien  mais nous avons quelques cas de staffordshires bull terrier avec un œil bleu.

L'hétérochromie est définie par une insuffisance ou une absence de pigmentation de l'iris, ce qui se traduit par un œil bleu ou présentant un éclat bleu.
 
Elle est à rapporter à l'expression forte du gène s W et du fait de l'action de gènes modificateurs.

b) Sélection sur la surdité et patches

Le patch est une plaque noire bien délimitée, sans poils blancs, de taille nettement supérieure à une tache, le plus souvent située sur la tête et plus particulièrement l'oreille.
Le patch est à rapporter à l'inhibition de l'expression du gène s W par des gènes modificateurs.

Par extension il semble logique de rechercher une pigmentation forte : taches de couleur intense, paupières et nez sans manque de pigment.

Conclusion

Nous sommes tous responsables.
Il dépend de chacun d’entre nous de parvenir à une amélioration significative du taux de surdité en attendant l’apport de la recherche génétique.

TOUS LES CHIOTS BLANCS OU A FORTE DOMINANCE DE BLANC NES A L'ELEVAGE PARTENT TESTES POUR LA SURDITE

 

Sources : L’article du Docteur Dominique VINCENT (que je remercie pour son aide) et le Club français du Dalmatien (http://www.dalmatien-club-francais.org)

Alopécie des robes diluées et Dysplasie folliculaire des poils noirs

Alopécie des robes diluées (ARD) et Dysplasie folliculaire des poils noirs (DFPN) sont des maladies de peau caractérisées par une dysplasie folliculaire avec une anomalie structurale des follicules pileux, responsable d’une alopécie (perte de poils). 

Souvent méconnues et sous-diagnostiquées, l'Alopécie des robes diluées (ARD) et la Dysplasie folliculaire des poils noirs (DFPN), ont été considérées pendant longtemps comme deux dermatoses différentes, l’ARD et la DFPN ne sont probablement que des expressions cliniques différentes d’une même génodermatose (dermatose d’origine génétique) : diffuses pour l’ARD et plus localisées pour la DFPN.

L’alopécie des robes diluée (ARD), encore appelée « Alopécie des mutants de couleurs », est la génodermatose la plus fréquente du chien. Elle se caractérise par une chute de poils (alopécie) sans repousse chez les chiens de couleurs diluées (bleus principalement, mais elle peut aussi toucher les chiens beiges). Cependant, avec un traitement à vie, on peut avoir une repousse partielle des poils.

De nombreuses races, dont le Stafford, sont touchées. Malheureusement, la prévalence de la maladie n’est pas connue pour le moment bien que l’on rencontre de plus en plus de cas.

La dysplasie folliculaire des poils noirs (DFPN) est également une génodermatose entrainant une chute de poils sans repousse associée. Elle touche les poils de couleur noire ou foncée.

L’origine génétique ne fait aucun doute, néanmoins le mode de transmission n’est pas clairement établi. On soupçonne fortement le gène de dilution D, d’être lié à ces génodermatoses, avec entre autre la présence d’un allèle « d1 »  (en plus de « D » et de « d » qui sont déjà connus), responsable de dilution et de la génodermatose. Les chiens présentant une DFPN seraient donc porteurs également de cet allèle de dilution défectueux.

Symptômes

Les symptômes de l’ARD débutent généralement entre 4 mois et 3 ans, mais peuvent également commencer plus tard (parfois jusqu’à 10 ans). Une alopécie extensive non prurigineuse apparaît progressivement, principalement au niveau du tronc. La tête et les membres sont souvent épargnés ou concernés tardivement. Des troubles de la cornéogenèse (squames et comédons) sont toujours présents. Une pyodermite secondaire à l’origine d’un prurit est fréquemment signalée, notamment en région dorsolombaire.

Concernant la DFPN, les symptômes sont identiques, bien que les lésions semblent pouvoir être plus précoces (dès 4 semaines d’âge parfois).

Les photos ci-dessous présentent un Stafford atteint d’ARD.

       

L’examen microscopique des poils provenant de zones alopéciques permet d’orienter le diagnostic. On peut notamment voir des amas de grains de mélanine le long des poils, des fractures de la cuticule pilaire et des déformations des poils.

Néanmoins, seule une biopsie cutanée envoyée à un laboratoire d’analyse, pourra confirmer le diagnostic dans un contexte de suspicion clinique. Le choix des sites de biopsie est important. Ils doivent être réalisés à plusieurs endroits : au niveau de la zone alopécique la plus ancienne et la plus importante et sur une zone alopécique plus diffuse ou à la jonction entre zone atteinte et zone saine.

Le pronostic est réservé sur le plan dermatologique car il n’existe pas de traitement spécifique. Néanmoins des essais à base de mélatonine, à une dose de 3 à 6mg/animal, deux fois par jour, semblent donner des résultats encourageants avec une repousse partielle des poils.

Les autres traitements sont symptomatiques et consistent en l’utilisation de shampoings et lotions kératomodulateurs, antiseptiques et émollients afin de limiter les effets liés aux troubles de la kératinisation.

Lors de pyodermites secondaires, une antibiothérapie doit être mise en place.

Les acides gras essentiels permettent également d’améliorer la qualité du film lipidique de la peau.

En conclusion, étant donné qu’il n’existe pas de moyen actuellement pour dépister les chiens qui déclareront, ou transmettront, la maladie (celle-ci n’est détectable qu’une fois déclarée):

Il est déconseillé de faire reproduire:

  • des chiens atteints,

  • des chiens ayant déjà engendré des chiens touchés,

  • les frères et sœurs de chiens malades,

  • les chiens issus d’un parent atteint.

Ces mesures  permettront de limiter la propagation de la maladie au sein de la race, en attendant qu’un test génétique soit disponible.